Bukvoed.info


Ежедневные новости от Информационного агентства СМИ25, ООО Буквоед не является учредителем СМИ

Удалось подавить работу гена, участвующего в развитии деменции и амиотрофического склероза

Удалось подавить работу гена, участвующего в развитии деменции и амиотрофического склероза


Используя короткую синтетическую цепочку химически модифицированных нуклеотидов, разработанных в Институте РНК-терапии Медицинской школы Умасс Чан, Роберт Браун-младший, доктор философии, доктор медицины, Джонатан Уоттс, доктор философии, и его коллеги продемонстрировали способность подавлять мутантные формы гена ALS, известного как C9ORF72, в экспериментальном исследовании на одном пациенте. 

Ген C9ORF72 является наиболее распространенной причиной семейного бокового амиотрофического склероза (БАС) и семейной фронтотемпоральной деменции (ФТД). Результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine, могут стать катализатором исследований в области лечения ALS, FTD и других нейродегенеративных заболеваний.

Терапия с использованием антисмыслового олигонуклеотида (ASO), вводимого в спинномозговой канал, привела к значительному снижению содержания нейротоксинов, связанных с ALS, известных как белки с дипептидными повторами (DPR), в спинномозговой жидкости испытуемых. 

В ходе испытания функциональная оценка ALS и другие показатели воздействия были в основном стабильными или немного улучшились. У пациента, который до лечения испытывал слабость в ногах и стопах, не было неврологических или медицинских побочных эффектов от лечения.

"Хотя другие группы исследователей зафиксировали, что этот ген может быть подавлен в клетках в культуре, впервые этот тип лечения антисмысловыми олигонуклеотидами C9ORF72 ALS был продемонстрирован на человеке с ALS", - сказал доктор Браун, заведующий кафедрой медицинских исследований Leo P. и Theresa M. LaChance, профессор неврологии в Медицинской школе UMass Chan и ведущий автор исследования в Nature Medicine. 

"Результаты очень обнадеживают. Они означают, что это жизнеспособный подход к подавлению мутантного белка C9ORF72, который вызывает большинство случаев семейного ALS. Следующий шаг - начать клинические испытания на нескольких людях, чтобы выяснить, может ли это лечение замедлить прогрессирование болезни"

Антисмысловые олигонуклеотиды - это короткие, синтетические, одноцепочечные олигонуклеотиды, которые могут изменять РНК и снижать, восстанавливать или изменять экспрессию белка.

Привлекательность разработки антисмыслового олигонуклеотида для лечения ALS и других нейродегенеративных заболеваний заключается в его простоте, считает доктор Уоттс, доцент кафедры РНК-терапии и соавтор исследования в Nature Medicine. "АСО - это, по сути, анти-мессенджерные РНК-агенты.

Используя генетическую последовательность, на которую вы хотите нацелиться, вы можете разработать антисмысловую олигонуклеотидную последовательность, которая связывается с этой мРНК, так что мутантный белок никогда не будет создан", - объясняет Уоттс.

"Как только вы установите, как доставить ASO в определенный тип клеток, теоретически это можно будет повторить для других нейродегенеративных заболеваний. Все, что вам придется изменить, - это последовательность нуклеотидов"

Устраняя вызывающий болезнь белок из клетки, ученые считают, что эта стратегия может потенциально остановить и даже обратить вспять прогрессирование болезни. На сегодняшний день четыре метода лечения с помощью ASO получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. Три из них предназначены для лечения мышечной дистрофии Дюшенна и один - для лечения спинальной мышечной атрофии.

Мутации в гене C9ORF72, на который направлено исследование Nature Medicine, являются причиной 40 процентов семейных случаев ALS, а также около 10 процентов несемейных случаев. Эти мутации также вызывают около 25 процентов семейных случаев FTD.

У пациентов с ALS с мутацией C9ORF72 в генетической последовательности C9ORF72 имеется аномально длинный повторяющийся шаблон шестибуквенной строки нуклеотидов - GGGGCC. У человека без мутации таких повторов обычно менее 20-30. Но у людей с мутацией этот повтор может встречаться сотни раз. Эта повторяющаяся последовательность мешает нормальной экспрессии белка, производимого C9ORF72, и дополнительно производит нейротоксины, известные как белки дипептидного репата.

"Мы не можем просто удалить весь белок C9ORF72 из нейронов, потому что в этом случае есть риск навредить клеткам", - говорит Уоттс. "Любое потенциальное лечение должно быть более избирательным в своей направленности".

Для этого Уоттс и Браун выбрали две конкретные изоформы гена C9ORF72, которые генерируют токсичные DPR, и определили несколько ASO, которые снижают уровень DPR. После того, как ASO были определены, Уоттс модифицировал основу ASO, чтобы повысить его безопасность, распределение и стабильность в головном и спинном мозге.

Уоттс определил комбинации различных фосфатов и сахаров, которые позволяют эффективно и безопасно поглощать ASO клетками. Мы использовали "голый" олигонуклеотид", - сказал Уоттс. "Поскольку используемая нами схема химической модификации не требует средства доставки, мы можем просто ввести ASO в спинномозговую жидкость".

Источник/автор фото: pixabay.com
Источник: Nature Medicine
Оцените
0
Не согласен со статьей?
Напиши свое мнение для других читателей!
  • Смайлы и люди
    Животные и природа
    Еда и напитки
    Активность
    Путешествия и места
    Предметы
    Символы
    Флаги